Противогрибковый препарат группы триазола. Селективный ингибитор синтеза стеролов в мембранах клеток грибов.
Препарат активен в отношении Candida spp., Cryptococcus neoformans, Micosporum spp. и Trichophyton spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum.
Распределение
После в/в введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных с грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% соответствующих уровней в плазме.
Концентрации в плазме находятся в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Уровень равновесной концентрации 90% достигается к 4-5 дню после нескольких введений по одной дозе в сутки.
Применение в первый день дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достигать таких уровней препарата в плазме, которые приближаются к 90% значениям равновесных концентраций ко второму дню.
Vd флуконазола при в/в введении приближается к общему содержанию воды в организме.
Связывание с белками плазмы составляет 11-12%.
Метаболизм
Метаболитов в периферической крови не обнаружено.
Выведение
Флуконазол выводится в основном почками, до 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола прямо пропорционален клиренсу креатинина. T1/2 флуконазола - 30 ч.
Лечение и профилактика заболеваний, вызванных чувствительными к флуконазолу грибами:
— криптококкоз: криптококковый менингит, криптококковые инфекции легких и кожи, профилактика рецидивов криптококкоза у больных СПИД, при пересадке органов или в других случаях иммунодефицита;
— генерализованный кандидомикоз: кандидемия, диссеминированный кандидомикоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшной полости, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей);
— кандидомикозы слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода и неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия;
— вагинальный кандидоз — острый или в хронической рецидивирующей форме;
— профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии.
Препарат Микомакс в форме раствора для инфузий вводят в/в капельно со скоростью не более 20 мг (10 мл)/мин.
При переводе с в/в введения на прием капсул и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.
Микомакс в форме раствора для инфузий совместим со следующими растворителями: 20% раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартмана, раствор калия хлорида в глюкозе, раствор натрия бикарбоната 4.2%, изотонический раствор натрия хлорида.
Инфузии препарата Микомакс можно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии, используя одну из вышеперечисленных жидкостей.
Взрослые
При криптококковой инфекции препарат назначают в дозе 400 мг 1 раз/сут в первый день лечения, в дальнейшем - 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность курса лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной данными микологического исследования, и обычно составляет не менее 6-8 недель.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии препарат назначают в дозе не менее 200 мг/сут в течение длительного времени.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях курс лечения начинают с дозы 400 мг в первые сутки, далее препарат назначают в дозе 200 мг, при недостаточной эффективности доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Продолжительность курса лечения препаратом зависит от клинической эффективности.
При кандидозе полости рта и глотки, включая пациентов с нарушением иммунитета, препарат назначают по 50-100 мг 1 раз/сут, продолжительность курса лечения - 7-14 дней. При необходимости у больных с выраженным снижением иммунитета продолжительность курса лечения может быть более длительной.
При кандидозе другой локализации (например, при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе слизистых оболочек и кожи) суточная доза обычно составляет 50-100 мг, курс лечения – 14-30 дней.
Для профилактики грибковых инфекций у пациентов со злокачественными новообразованиями доза Микомакса составляет 50 мг 1 раз/сут до тех пор, пока пациент находится в группе повышенного риска вследствие цитостатической терапии или лучевой терапии.
Дети
Продолжительность курса лечения у детей такая же, как и при сходных инфекциях у взрослых, зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует назначать в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут.
Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковых инфекций рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у больных с подавленным иммунитетом препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут.
У новорожденных отмечается замедленное выведение флуконазола, поэтому в течение первых 2 недель жизни препарат назначают в той же дозе (мг/кг), что и у детей более старшего возраста, но с интервалом в 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель жизни препарат вводят в той же дозе с интервалом 48 ч.
Пациенты пожилого возраста
При отсутствии признаков нарушения функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. При нарушении функции почек (КК<50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как это указано ниже.
Пациенты с почечной недостаточностью
Флуконазол выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме препарата изменения дозы не требуется. При повторном введении препарата пациентам (включая детей) с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу 50-400 мг. Последующую суточную дозу (в соответствии с показанием) определяют по таблице.
| КК (мл/мин) | % рекомендуемой дозы |
| > 50 | 100% |
| < 50 (без диализа) | 50% |
| Пациенты, постоянно находящиеся на диализе | 100% после каждой процедуры диализа |
Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: изменение вкуса, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, абдоминальные боли, печеночная недостаточность (желтуха, гепатит, повышение активности ЩФ и аминотрансфераз, повышение содержания билирубина в крови, гепатоцеллюлярный некроз вплоть до летального исхода).
Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков.
Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, судороги.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.
Дерматологичекие реакции: алопеция, кожная сыпь.
Аллергические реакции: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактоидные реакции.
— беременность;
— период лактации (грудное вскармливание);
— повышенная чувствительность к флуконазолу или близким по структуре азольным соединениям, другим компонентам препарата;
— одновременный прием астемизола, терфенадина, цизаприда.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью, при появлении сыпи на фоне применения Микомакса у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при потенциально проаритмогенных состояниях у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии).
Применение препарата при беременности противопоказано, за исключением случаев тяжелых генерализованных и потенциально опасных для жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.
При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.
Лечение: проведение симптоматической терапии, при необходимости - форсированный диурез. После трехчасового сеанса гемодиализа концентрация флуконазола в плазме крови уменьшается приблизительно на 50%.
У пациентов, получающих Микомакс и кумариновые антикоагулянты, возможно увеличение протромбинового времени (при применении данной комбинации требуется контроль протромбинового времени).
Микомакс при одновременном приеме может удлинять T1/2 гипогликемических препаратов производных сульфонилмочевины, поэтому при их совместном применении следует учитывать возможность развития гипогликемии.
Одновременное применение Микомакса и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина в клинически значимой степени, что требует снижения его дозы.
При одновременном приеме рифампицина и Микомакса уменьшается Cmax и T1/2 последнего, поэтому при необходимости сочетанного применения следует увеличить дозу Микомакса.
Совместное применение Микомакса и рифабутина сопровождается повышением Cmax последнего, возможно развитие увеита.
При совместном применении Микомакса и циклоспорина возможно повышение концентрации последнего в плазме крови (рекомендуется контроль концентрации циклоспорина в плазме крови).
У пациентов, получающих азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином или с астемизолом, возникают серьезные, угрожающие жизни аритмии (данные комбинации противопоказаны).
При одновременном приеме Микомакса и цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (данная комбинация противопоказана).
При сочетанном применении возможно увеличение концентрации зидовудина в плазме крови (при комбинированной терапии требуется клинический контроль с целью выявления побочных эффектов зидовудина).
На фоне применения Микомакса наблюдается снижение КК, что приводит к замедлению выведения теофиллина из организма, повышению риска развития токсического действия теофиллина и его передозировки.
При применении Микомакса у пациентов, одновременно получающих другие препараты, метаболизирующиеся изоферментами системы цитохрома Р450, возможны проявления лекарственного взаимодействии (при проведении комбинированной терапии требуется осторожность).
Фармацевтическое взаимодействие
Хотя никаких конкретных проявлений фармацевтической несовместимости не описано, смешивание раствора Микомакса с растворами других препаратов перед инфузией не рекомендуется.
Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света, месте при температуре от 10° до 25°C. Срок годности – 3 года.
Применение у больных с нарушением функции почек
Флуконазол выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме препарата изменения дозы не требуется. При повторном введении препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу 50-400 мг, если КК <50 мл/мин (<0.8 мл/сек) последующие суточные дозы следует уменьшить вдвое.
Больным, находящимся на гемодиализе препарат следует назначать после каждого сеанса гемодиализа.
| КК (мл/сек) | Суточная доза флуконазола |
| >0.8 | 100% |
| 0.8-0.2 | 50% |
В редких случаях применение Микомакса сопровождалось токсическим действием на печень, в т.ч. и с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В период лечения необходимо контролировать функцию печени. При появлении признаков поражения печени, которые могут быть связаны с приемом флуконазола, препарат следует отменить.