Винорелбин (алкалоид барвинка розового, получаемый полусинтетическим путем) - противоопухолевое средство из группы винкаалкалоидов.
Винорелбин нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз в фазе G2+M и вызывает разрушение клеток в интерфазе или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние и на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.
Кинетика винорелбина после в/в введения представляет собой трехфазный процесс, завершающийся длительной терминальной фазой. Средний T1/2 препарата в конечной фазе элиминации обычно составляет более 40 ч (28-48 ч). Системный клиренс в среднем 0.72 л/ч/кг (0.32-1.26 л/ч/кг).
Связь с белками плазмы составляет 13.5%. Интенсивно связывается с клетками крови и особенно с тромбоцитами (78%). Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Большие количества определяются в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах, минимальные - в жировой ткани и костном мозге. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме. Показано, что фармакокинетика винорелбина имеет линейный характер при его в/в введении в дозах до 45 мг/м2. Метаболизируется в печени, главным образом под действием изоформы фермента CYPЗА4, относящегося к системе цитохромов Р450. Образует ряд метаболитов; один из метаболитов - диацетилвинорелбин сохраняет противоопухолевую активность. Выводится преимущественно с желчью. Фармакокинетика винорелбина, вводимого в дозе 20 мг/м2 еженедельно, у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью, не меняется.
Фармакокинетика винорелбина не зависит от возраста пациентов.
— немелкоклеточный рак легкого, стадия III и IV;
— рак молочной железы.
Винорелбин медак применяется как ввиде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.
Препарат вводится строго в/в в виде 5-10 минутной инфузии, после разведения препарата 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 1.0-2.0 мг/мл.
После введения препарата вену следует промыть, введя дополнительно не менее 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида.
Для пациентов с площадью поверхности тела ≥2 м2 разовая доза препарата, вводимого в/в, не должна превышать 60 мг.
В режиме монотерапии доза препарата составляет 25-30 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю.
При полихимиотерапии доза и частота введения винорелбина зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.
При снижении содержания нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови или тромбоцитопении <75000 клеток/мкл крови очередное введение препарата откладывают на 1 неделю или до нормализации показателей периферической крови. Если из-за гематологической токсичности пришлось воздержаться от 3-х еженедельных введений препарата, применение винорелбина рекомендуется прекратить.
Коррекция режима дозирования препарата при печеночной недостаточности: у больных с выраженной печеночной недостаточностью Винорелбин медак должен назначаться с осторожностью, в дозе, не превышающей 20 мг/м2.
Дети: безопасность и эффективность препарата у детей не изучена.
Пожилые люди: какие-либо специальные инструкции по применению Винорелбина медак у пожилых людей отсутствуют.
Со стороны органов кроветворения: иейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Наименьшее число нейтрофилов наблюдается на 7-14 день от начала терапии, восстановление нормальных показателей обычно происходит в последующие 5-7 дней. Кумулирования гематотоксичности не отмечено.
Со стороны нервной системы: парестезии, гиперестезии, снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, слабость в ногах, боль в области челюстей, редко - тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, как правило, обратимого характера. Сообщалось о возникновении после длительного применения слабости в ногах. Эти симптомы, как правило, обратимы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или снижение артериального давления, приливы жара и похолодание конечностей, редко - ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда), выраженная гипотония, коллапс; крайне редко - тахикардия, сердцебиение и нарушение сердечного ритма.
Со стороны органов дыхания: одышка, бронхоспазм, редко - интерстициальная пневмония (особенно при комбинированной терапии с митомицином), острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, анорексия; парез кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, запор, частота которых возрастает при комбинации винорелбина с другими противоопухолевыми препаратами; стоматит, диарея, редко - панкреатит; преходящее повышение уровня билирубина и повышение активности «печеночных» ферментов.
Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция; кожные высыпания, редко - генерализованные кожные реакции.
Со стороны иммунной системы: редко - анафилактический шок или ангионевротический отек.
Местные реакции: боль/жжение, покраснение в месте введения, изменение окраски вены, флебит; при экстравазации - боль, воспаление подкожной жировой клетчатки, возможен некроз окружающих тканей.
Прочие: чувство усталости, слабость, миалгия, артралгия, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в области грудной клетки и в местах локализации опухоли, редко - тяжелая гипонатриемия. Очень редко - геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Возможно присоединение вторичных инфекций на фоне угнетения костномозгового кроветворения, лихорадка (>38°С), сепсис, септицемия; крайне редко - осложненная септицемия, в некоторых случаях приводящая к летальному исходу.
— повышенная чувствительность к винкаалкалоидам или другим компонентам препарата;
— исходное число нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови, содержание тромбоцитов <75000 клеток/мкл крови;
— тяжелые инфекционные заболевания во время начала терапии, или перенесенные в течение последних 2-х недель;
— беременность и период кормления грудью.
С осторожностью при угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, нейропатии в анамнезе, выраженной недостаточности функции печени и дыхательной недостаточности.
Безопасность и эффективность препарата у детей не изучена.
Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя проявления нейротоксичности, подавление функции костного мозга. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Антидот неизвестен. Лечение симптоматическое.
При совместном применении с другими цитостатиками возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь - миелосупрессии.
Комбинация винорелбина с цисплатином (наиболее частая комбинация) не приводит к изменению фармакокинетических параметров винорелбина. В этом случае, по сравнению с режимом монотерапии, возрастает риск развития гранулоцитопении.
При совместном применении с митомицином С возможно развитие острой дыхательной недостаточности.
При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности. Применение на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. Применение винорелбина после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.
Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами цитохрома Р450 может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.
Препарат хранить при температуре 2-8°С, в защищенном от света месте. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности - 3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Применять с осторожностью при выраженной недостаточности функции печени: дозу Винорелбина медак следует снизить на 33%; рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом.
Какие-либо специальные инструкции по применению Винорелбина медак у пожилых людей отсутствуют.
Лечение винорелбином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Риск применения винорелбина связан, прежде всего, с его угнетающим воздействием на систему кроветворения. Поэтому лечение препаратом следует проводить под строгим гематологическим контролем, с определением уровня гемоглобина и числа лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов перед каждой очередной инъекцией. Основным дозолимитирующим токсическим фактором является нейтропения. При содержании нейтрофилов ниже 1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000 клеток/мкл введение очередной дозы следует отложить до восстановления нормального уровня. Больные с ишемической болезнью сердца в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским контролем.
При выраженном нарушении функции печени дозы Винорелбина медак следует снизить на 33%; рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом.
При нарушении функции почек необходимо усиленное наблюдение за больным; коррекция, дозы не требуется, так как выведение с мочой минимально.
Пациенты с явлениями нейропатии в анамнезе, независимо от этиологии, должны находиться под наблюдением из-за возможного повторения или усугубления этих явлений. При появлении признаков нейротоксичности 2-ой и более степени применение винорелбина следует прекратить.
При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать больного для исключения легочной токсичности.
Пациенты с симптомами инфекций должны быть незамедлительно обследованы и тщательно наблюдаться до исчезновения этих симптомов.
Винорелбин медак не следует назначать одновременно с лучевой терапией, если область облучения захватывает печень.
При экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.
Во время лечения и в течение, по крайней мере, трех месяцев после его окончания, необходимо использовать надежные методы контрацепции.
При обращении с винорелбином должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов.
Категорически избегать попадания препарата в глаза, так как это может вызвать значительное раздражение и образование язв. При попадании препарата в глаза их необходимо немедленно обильно и тщательно промыть водой.