Винкристин подвергается метаболизму в печени и выводится в основном с желчью (70-80%). От 10 до 20 % препарата выделяется почками. Винкристин накапливается в поджелудочной желез, в селезенке, в почках, в легких и в печени. Для выделения винкристина у человека характерна трехфазная кривая с T1/2 : 4-5 мин, 2-3 ч и 19-155 ч.
Около 90% препарата связывается с белками плазмы крови. Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.
Фармакокинетические параметры обладают значительной индивидуальной вариабельностью.
— острый лейкоз;
— болезнь Ходжкина;
— неходжкинские лимфомы;
— саркома Юинга;
— нейробластома;
— опухоль Вильмса;
— рабдомиосаркома;
— множественная миелома;
— саркома Капоши;
— хориокарцинома матки.
Винкристин вводится строго в/в (избегать экстравазации) с интервалом в 1 неделю. Длительность инъекции должна составлять примерно 1 минуту.
Интратекальное применение препарата запрещено!
Дозу необходимо определять индивидуально, в зависимости от применяемой схему лечения и клинического состояния больного.
Взрослым: обычно вводят 1.0-1.4 мг/м2 поверхности тела, разовая доза не должна превышать 2 мг.
Максимальная общая доза составляет 10-12 мг/м2.
Детям: вводят 1.5-2.0 мг/м2. Для детей с массой тела ≤ 10 кг начальная доза должна составлять 0.05 мг/кг/нед.
У пациентов со сниженной функцией печени (уровень прямого билирубина в сыворотке крови ≥ 3 мг/100 мл) дозу винкристина необходимо снизить на 50%.
Сухое содержимое флаконы надо растворить при помощи приложенного растворителя (конечный раствор содержит 0.1 мг винкристина в 1 мл). Этот раствор затем можно разбавить 0.9% раствором натрия хлорида и вводить в виде в/в инъекции или одновременно с в/в инфузией 0.9 % хлорида натрия через инфузионный набор в течение 1 мин.
Побочные эффекты обычно обратимы и имеют дозозависимый характер.
Дети обычно лучше переносят винкристин, чем взрослые. У престарелых больных имеется повышенная склонность к нейротоксичности.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: судороги с повышением артериального давления, парестезии, невралгии, нейропатии, боли в челюстях, глотке и в области околоушных желез, понижение мышечной силы, выпадение глубоких сухожильных рефлексов, нарушение походки, атаксия, головная боль, головокружение, депрессия, галлюцинации, нарушения сна, диплопия, птоз, нистагм, преходящая слепота и атрофия зрительного нерва, снижение слуха.
Нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором.
Со стороны пищеварительной системы: запор, боли в животе, тошнота, рвота, стоматит, диарея, паралитическая кишечная непроходимость (особенно часто у детей), некроз тонкого кишечника и/или перфорация, анорексия.
Со стороны мочевыделительной системы: полиурия, дизурия, задержка мочи вследствие атонии мочевого пузыря, отеки, нефропатия вследствие гиперурикемиия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или понижение артериального давления. У больных с ранее облученным средостением при применении полихимиотерапии с включением винкристина возможно возникновение стенокардии и инфаркта миокарда.
Со стороны дыхательной системы: острая одышка и тяжелый бронхоспазм наблюдались при применении винкристина с митомицином С.
Со стороны эндокринной системы: редко наблюдается синдром, обусловленный нарушением секреции антидиуретического гормона (АДГ), при котором с мочой выделяется большое количество натрия, приводящее к гипонатриемии. При этом отсутствуют признаки поражения почек и надпочечников, артериальная гипотензия, дегидратация, азотемия и отеки.
Со стороны системы кроветворения: винкристин не оказывает существенного влияния на кроветворение. Однако могут наблюдаться умеренная лейкопения, тромбоцитопения и анемия.
Местные реакции: при попадании препарата под кожу может развиться воспаление подкожно-жировой клетчатки, флебит, некроз окружающих тканей.
Прочие: алопеция, аллергические реакции (сыпь, отеки, анафилаксия), снижение массы тела, миалгия, артралгия, повышение температуры тела, аменорея, азооспермия.
— нейродистрофические заболевания (в частности, демиелинизированная форма синдрома Шарко-Мари-Тута);
— одновременная лучевая терапия с вовлечением области печени;
— беременность и грудное вскармливание;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью: при снижении функции печени, угнетении костно-мозгового кроветворения, у пациентов пожилого возраста, при наличии нейропатии в анамнезе, острых инфекционных заболеваниях, при предшествующей химиотерапии или радиотерапии.
При случайной передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов Винкристина. Специфический антидот не известен. Лечение должно носить симптоматический характер и включать в себя ограничение потребления жидкости, назначение диуретических средств (для предупреждения синдрома секреции АДГ), применение фенобарбитала (для предупреждения судорог), применение клизм и слабительных средств (предупреждение непроходимости кишечника). Необходимо также наблюдать за деятельностью сердечно-сосудистой системы и осуществлять гематологический контроль.
Гемодиализ не эффективен.
Помимо вышеперечисленного может быть назначен лейковорин в дозе 100 мг в/в каждые 3 часа в течение 24 часов и затем каждые 6 часов в течение, по крайней мере, 48 часов.
Винкристин-Рихтер нельзя применять с препаратами-ингибиторами CYP3A4, фермента печени (снижение метаболизма винкристина и увеличение его токсичности).
Потенциальные индукторы CYP3A4 снижают эффективность препарата Винкристин-Рихтер.
Препарат может снижать противосудорожный эффект фенитоина.
При одновременном применении с нейротоксическими препаратами (изониазид, итроконазол, нифедипин) и ототоксическими препаратами наблюдается усиление побочных явлений со стороны нервной системы и органа слуха соответственно.
Винкристин снижает эффективность дигоксина и ципрофлоксацина.
Верапамил повышает токсичность винкристина.
При одновременном применении винкристин ослабляет действие противоподагрических препаратов. При одновременном применении с урикозурическими средствами повышается риск нефропатии.
При назначении в комбинации с митомицином С винкристин может вызвать тяжелый бронхоспазм.
При необходимости применения препарата в комплексе с L-аспарагиназой винкристин нужно вводить за 12-24 ч до применения L-аспарагиназы. Назначение аспарагиназы до введения винкристина может нарушить его почечный клиренс.
Одновременное применение винкристина с другими миелосупрессивными препаратами и преднизолоном может усилить угнетение костно-мозгового кроветворения.
Не следует смешивать винкристин с другими препаратами в одном шприце.
Разбавлять винкристин можно только 0.9% раствором натрия хлорида.
Условия хранения:
хранить при температуре 2-8 °С в защищенном от света месте, недоступном для детей.
Срок годности:
3 года.
Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Лечение следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Интратекальное введение препарата может привести к смерти.
Во время лечения следует осуществлять регулярный гематологический контроль. В случае обнаружения лейкопении при введении повторных доз следует соблюдать особую осторожность. При повышении уровня мочевой кислоты рекомендуется защелачивание мочи и назначение ингибиторов синтеза мочевой кислоты. При повышении уровня печеночных проб дозу препарата следует снизить. Периодически следует определять концентрацию ионов натрия в сыворотке крови. Для коррекции гипонатриемии рекомендуется введение соответствующих растворов.
Особому контролю подлежат больные, имевшие в анамнезе нейропатию.
При появлении симптомов нейротоксичности лечение препаратом необходимо прекратить.
Для поддержки регулярной работы кишечника рекомендуется прием слабительных или применение клизм.
В случае экстравазации введение необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену. Место экстравазации можно обколоть раствором гиалуронидазы.
С осторожностью следует назначать препарат пожилым пациентам, так как нейротоксичность у них может быть более выраженной.
Любые жалобы на боль в глазах или снижение зрения требуют тщательного офтальмологического обследования.
Женщинам и мужчинам во время лечения препаратом Винкристин-Рихтер и как минимум в течение 3х месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Избегать попадания раствора в глаза. Если это произошло, следует немедленно обильно и тщательно промыть глаза большим количеством жидкости.
Некоторые побочные реакции винкристина, в частности, нейротоксичность, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.